Ein junger Wikinger namens Ragnar, überlebt als einziger das Massaker an seinem Dorf. Von Rachegelüsten getrieben, versucht er nun denjenigen aufzuspüren, der seinen Stamm verraten hat. Der Verräter war Conrack, der die heiligen Runensteine zerstören will, um Loki, den verstoßenen Sohn Odins, zu befreien.Ragnar bekommt bei seinem Rachefeldzug, die Hilfe von Odin höchst persönlich.
In der Welt von Sanktuario, genauer in dem Dorf Tristram und in einem Dungeon unter der Kirche des Dorfes, soll die Welt von dem mächtigen Dämonen Diablo befreit werden. Im Verlauf des Spiels, wird man von den Bewohnern des Dorfes durch Handel, Reparatur der Ausrüstung oder Wissen unterstützt.